診療と新薬 2021；58（10）：705-719

多発性硬化症患者に対するフマル酸ジメチル（テクフィデラⓇ）の安全性と有効性：国内使用成績調査中間報告～多発性硬化症治療歴別サブグループ解析～

越智博文 1），横山和正 2），佐藤弥生 3），佐藤竜介 3），牧岡大器 3），金明寿 3），山村隆 4）

1）愛媛大学大学院医学系研究科脳神経内科・老年医学，2）順天堂大学医学部附属順天堂医院脳神経内科学，3）バイオジェン・ジャパン株式会社，4）国立精神・神経医療研究センター神経研究所免疫研究部

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2021；58（10）：705-719

Safety and Effectiveness of Dimethyl Fumarate (Tecfidera®) in Patients with Multiple Sclerosis: Subgroup Analysis by Treatment History of Multiple Sclerosis from Interim Report of Postmarketing Surveillance in Japan

【背景】フマル酸ジメチル（DMF）は，本邦では2016年に承認された経口の多発性硬化症（MS）治療薬であり，MSの治療歴のない患者への使用も認められている。DMFの安全性と有効性は国内外の臨床試験と欧米を中心とした実臨床研究で多く報告されているが，MS治療歴のない患者を含め，日本人の実臨床データは十分でない。
【目的】DMFの国内実臨床下での安全性と有効性を把握するために実施している使用成績調査からの中間解析データを用いて行った，MS治療歴有無別のサブグループ解析結果を報告する。
【方法】使用成績調査は本邦にてDMFによる治療を受けた患者全例を対象に実施中であり，本中間解析には2017年2月の調査開始から2020年3月までのデータを用いた。安全性評価項目は有害事象，重篤な有害事象，リンパ球数減少，白血球減少等，有効性評価項目は年間再発率，身体機能障害スケール（EDSS）スコアの平均値の推移，身体障害が3カ月以上改善・維持・進行した患者の割合，等とした。
【結果】安全性解析対象は1253名，有効性解析対象は1241名であり，そのうちMS治療歴なしの患者は安全性解析対象で346名，有効性解析対象で338名であった。DMF投与期間の中央値は364.0日であった。有害事象は全体集団で866名（69.1％），MS治療歴なし集団で226名（65.3％），MS治療歴あり集団で640名（70.6％）であった。重篤な有害事象は全体集団で116名（9.3％），MS治療歴なし集団で28名（8.1％），MS治療歴あり集団で88名（9.7％）に認められた。有害事象の内容は，いずれも全体集団と同様の傾向であった。リンパ球数はいずれの集団でも60％以上の患者で正常下限値（1000/mm3）以上が維持された。年間再発率はいずれの集団でも投与開始前1年間と比べて投与開始後1年目で有意に減少し（p＜0.0001），投与開始後12カ月時のEDSSスコアにより評価した身体障害の進行度はいずれの集団でも90％以上の患者で「維持」または「改善」であった。
【結論】報告された安全性，有効性データは既報の全体集団と同様であり，新たな安全性の懸念は認められなかった。本報告は中間報告のため，本調査の最終的な安全性，有効性の評価には継続した調査が必要である。

キーワード：フマル酸ジメチル，多発性硬化症，使用成績調査，テクフィデラ，治療歴なし

診療と新薬 2021；58（10）：705-719

多発性硬化症患者に対するフマル酸ジメチル（テクフィデラⓇ）の安全性と有効性：国内使用成績調査中間報告～多発性硬化症治療歴別サブグループ解析～

越智博文 1），横山和正 2），佐藤弥生 3），佐藤竜介 3），牧岡大器 3），金明寿 3），山村隆 4）

1）愛媛大学大学院医学系研究科脳神経内科・老年医学，2）順天堂大学医学部附属順天堂医院脳神経内科学，3）バイオジェン・ジャパン株式会社，4）国立精神・神経医療研究センター神経研究所免疫研究部

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2021；58（10）：705-719

Safety and Effectiveness of Dimethyl Fumarate (Tecfidera®) in Patients with Multiple Sclerosis: Subgroup Analysis by Treatment History of Multiple Sclerosis from Interim Report of Postmarketing Surveillance in Japan

［Background］Dimethyl fumarate (DMF) is an oral medication for multiple sclerosis (MS), which was approved for use in Japan in 2016; it can be used to treat patients without a treatment history of other MS drugs. The safety and efficacy of DMF have been reported in pre-approval clinical trials both in and outside Japan and in real-world clinical studies mainly in Europe and the United States, however, data in Japanese patients in real-world clinical practice are insufficient.
［Objectives］Using data from an interim analysis of postmarketing surveillance aimed to assess the safety and effectiveness of DMF in clinical practice in Japan, we report the results of the subgroup analysis of patients stratified by MS treatment history.
［Methods］The postmarketing surveillance is ongoing and all patients treated with DMF in Japan are enrolled. The present interim analysis includes data from February 2017 to March 2020. Safety endpoints included adverse events (AEs), serious AEs, lymphocyte count decreased, and white blood cell count decreased. Effectiveness endpoints included the annualized relapse rate (ARR), the mean change in expanded disability status scale (EDSS) score, and the proportion of patients with improvement, maintenance, or progression of physical disability for ≥3 months.
［Results］The safety analysis and effectiveness analysis included 1253 and 1241 patients, respectively, of whom 346 and 338 patients had no history of MS treatment. The median duration of DMF treatment was 364.0 days. AEs were reported in 866 patients (69.1%), 226 patients (65.3%) and 640 patients (70.6%) in the overall population, and in subgroups of patients without treatment history (MS treatment-naïve group) and with a treatment history (prior MS-treated group), respectively. Serious AEs were reported in 116 patients (9.3%), 28 patients (8.1%) and 88 patients (9.7%) in the overall population, the MS treatment-naïve group and the prior MS-treated group, respectively. Types of AEs in each group were similar to those reported in the overall population. Lymphocyte counts were maintained above the lower limit of normal (1000/mm3) in ≥60% of patients in all groups. ARR was significantly lower in the year after treatment start compared to the year before treatment start in all groups (p＜0.0001). Progression of physical disability as assessed by EDSS score at 12 months after treatment start was "maintained" or "improved" in ≥90% in all groups.
［Conclusions］The obtained safety and effectiveness data were similar to those previously reported for the overall population. No new safety concern was observed. Since this is an interim report, further investigation is necessary for the final evaluation of safety and effectiveness in this survey.

Key word: dimethyl fumarate; multiple sclerosis; postmarketing surveillance; Tecfidera; treatment naïve

診療と新薬 2021；58（10）：705-719

多発性硬化症患者に対するフマル酸ジメチル（テクフィデラⓇ）の安全性と有効性：国内使用成績調査中間報告～多発性硬化症治療歴別サブグループ解析～

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2021；58（10）：705-719

Safety and Effectiveness of Dimethyl Fumarate (Tecfidera®) in Patients with Multiple Sclerosis: Subgroup Analysis by Treatment History of Multiple Sclerosis from Interim Report of Postmarketing Surveillance in Japan

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診療と新薬 2021；58（10）：721-732

健康成人を対象としたダビガトランエテキシラートの新規開発錠剤と市販カプセル剤の生物学的同等性及びラベプラゾールにより誘発する胃内pH上昇が曝露に及ぼす影響［二次出版］

原田昭子 1），生島一平 2），原中美環 3），栁原亜紀 4），中山大輔 5）

1）日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 医薬開発本部臨床薬物動態部，2）医療法人相生会 墨田病院，3）医療法人相生会 博多クリニック，4）日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 医薬開発本部クリニカルオペレーションズジャパン，5）日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 医薬開発本部プライマリーケアメディシン

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2021；58（10）：721-732

Bioequivalence of a Newly Developed Dabigatran Etexilate Tablet Versus the Commercial Capsule and Impact of Rabeprazole-Induced Elevated Gastric pH on Exposure in Healthy Subjects (Secondary Publication)

Akiko HARADA 1），Ippei IKUSHIMA 2），Miwa HARANAKA 3），Aki YANAGIHARA 4），Daisuke NAKAYAMA 5）

1）Clinical PK/PD Department, Medicine Division, Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.，2）SOUSEIKAI Sumida Hospital，3）SOUSEIKAI Hakata Clinic，4）Clinical Operations Japan, Medicine Division, Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.，5）Primary Care Medicine, Medicine Division, Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.

抗凝固薬ダビガトランエテキシラート（DE）市販カプセル剤は，酸性環境を維持する工夫した製剤処方で吸収が最大化され，その有効性と安全性はプロトンポンプ阻害薬（PPI）併用の有無に影響されない。今回，シンプルな製法の新規DE錠剤とカプセル剤の生物学的同等性（BE）試験と，胃内pH上昇の曝露への影響を検討するDE錠剤のバイオアベイラビリティ（BA）試験を行った。その結果AUC 0-tzとCmaxは，BE試験では基準内であったが，相対的BA試験のPPI前投与下では約70％低下した。以上よりDE錠剤とカプセル剤のBEは示されたが，胃内pH上昇時はBA低下によりDE錠剤の有効性が下がる可能性が示され，標準的なBEに加え胃内pH上昇時の相対的BA評価は重要と考えられた。
（本論文はAm J Cardiovasc Drugs（2020）20⑶：249-258 に出版された論文を翻訳した二次出版である。）

キーワード：後発医薬品，剤形追加，生物学的同等性，ダビガトラン，バイオアベイラビリティ，pH

診療と新薬 2021；58（10）：721-732

健康成人を対象としたダビガトランエテキシラートの新規開発錠剤と市販カプセル剤の生物学的同等性及びラベプラゾールにより誘発する胃内pH上昇が曝露に及ぼす影響［二次出版］

原田昭子 1），生島一平 2），原中美環 3），栁原亜紀 4），中山大輔 5）

1）日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 医薬開発本部臨床薬物動態部，2）医療法人相生会 墨田病院，3）医療法人相生会 博多クリニック，4）日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 医薬開発本部クリニカルオペレーションズジャパン，5）日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 医薬開発本部プライマリーケアメディシン

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2021；58（10）：721-732

Bioequivalence of a Newly Developed Dabigatran Etexilate Tablet Versus the Commercial Capsule and Impact of Rabeprazole-Induced Elevated Gastric pH on Exposure in Healthy Subjects (Secondary Publication)

Akiko HARADA 1），Ippei IKUSHIMA 2），Miwa HARANAKA 3），Aki YANAGIHARA 4），Daisuke NAKAYAMA 5）

1）Clinical PK/PD Department, Medicine Division, Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.，2）SOUSEIKAI Sumida Hospital，3）SOUSEIKAI Hakata Clinic，4）Clinical Operations Japan, Medicine Division, Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.，5）Primary Care Medicine, Medicine Division, Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.

The commercially available anticoagulant dabigatran etexilate (DE) capsule is a pharmaceutical formulation designed to maintain the acidic microenvironment to maximize the absorption of DE, and its efficacy and safety are not affected by the concomitant use of proton-pump inhibitors (PPIs). The bioequivalence (BE) of the novel simplified DE tablet versus the DE capsule was investigated in the BE study (NCT03070171) and the bioavailability (BA) of the DE tablet under PPI pretreatment was assessed in the BA study (NCT03143166) to determine the effect of exposure to elevated gastric pH. The area under the concentration-time curve from baseline to the last quantifiable data point (AUC 0-tz) and maximum plasma concentration (C max) in the BE study were within the range of BE criteria, but these parameters decreased by approximately 70% when the tablet was administered under PPI pretreatment in the relative BA study. The results demonstrate the BE of the DE tablet and capsule and suggest that the efficacy of the DE tablet might be reduced by decreased BA at high gastric pH. These findings indicate the importance of examining not only BE under standard conditions but also relative BA at elevated gastric pH.
[This article is a secondary publication of the article published in Am J Cardiovasc Drugs (2020)20(3): 249-258, translated into Japanese.]

Key words: generic drug; adding new formulation; bioequivalence; dabigatran; bioavailability; pH

診療と新薬 2021；58（10）：721-732

健康成人を対象としたダビガトランエテキシラートの新規開発錠剤と市販カプセル剤の生物学的同等性及びラベプラゾールにより誘発する胃内pH上昇が曝露に及ぼす影響［二次出版］

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2021；58（10）：721-732

Bioequivalence of a Newly Developed Dabigatran Etexilate Tablet Versus the Commercial Capsule and Impact of Rabeprazole-Induced Elevated Gastric pH on Exposure in Healthy Subjects (Secondary Publication)

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診療と新薬 2021；58（10）：733-742

【症例報告】ペランパネル投与でてんかん発作と睡眠障害が改善し生活の質の向上を得た3小児例

岡崎伸，山田直紀，永瀬静香，沖啓祐，温井めぐみ，井上岳司，九鬼一郎，川脇壽

大阪市立総合医療センター小児脳神経内科

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2021；58（10）：733-742

3 Pediatric Patients Who Improved Their Epileptic Seizures and Sleep Disorders and Improved Their Quality of Life After Administration of Perampanel

Shin OKAZAKI，Naoki YAMADA，Shizuka NAGASE，Keisuke OKI，Megumi NUKUI，Takeshi INOUE，Ichiro KUKI，Hisashi KAWAWAKI

Department of Pediatric Neurology, Osaka City General Hospital

てんかん症例での睡眠障害の併存は多く，時に著明な生活の質の低下を招く。今回睡眠障害に対しペランパネル（以下PER）の投与が有効であった3症例を経験したので報告する。【症例1】は17歳女児。7歳から焦点発作が生じ難治に経過した。11歳から発作は週単位となり，睡眠障害を併発し通学が困難になった。PERを開始したところ，焦点発作は消失し，睡眠障害も著明に改善。さらに通学が可能となるなど生活の質の上昇がみられた。【症例2】は12歳女児，Dravet症候群。てんかん発作が難治に経過し，重度の知的障害と自閉傾向も合併していた。11歳頃から入眠障害と中途覚醒を認め毎日不眠となっていた。本人と介護する家族の負担は甚大で，生活の質が低下していた。PER投与で焦点発作が著明に減少，睡眠障害は著明に軽減し，本人および家族の生活の質は著明に改善した。【症例3】は8歳男児，レノックスガストー症候群と考えている。7歳から不眠（入眠困難，中途覚醒）が生じて悪化し，本人と介護者の生活の質の著明な低下がみられた。8歳時，PERを開始したところ睡眠障害が消失し，日中の活気や認知力は上昇。本人と家族が十分な睡眠をとれるようになり，生活の質向上は著明であった。PERは抗けいれん効果と併せて睡眠の質を改善する効果が報告されている。睡眠障害合併例に対してPER投与が有効である可能性があり，今後さらなる症例の蓄積と検討が進むことが期待される。

キーワード：ペランパネル（Perampanel），てんかん（epilepsy），小児（pediatric），睡眠障害（sleep disorders），生活の質（quality of life）

診療と新薬 2021；58（10）：733-742

【症例報告】ペランパネル投与でてんかん発作と睡眠障害が改善し生活の質の向上を得た3小児例

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2021；58（10）：733-742

3 Pediatric Patients Who Improved Their Epileptic Seizures and Sleep Disorders and Improved Their Quality of Life After Administration of Perampanel

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診療と新薬 2021；58（10）：743-745

DPP-4阻害剤から経口GLP-1製剤セマグルチド3 mgの週1回投与へ切り替え良好な血糖管理を得た2型糖尿病の2症例

藤原正純

西条中央病院 糖尿病内科 健康管理センター長

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2021；58（10）：743-745

Two Cases of Type 2 Diabetes Switch from DPP-4 Inhibitor to Oral Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) Receptor Agonist, Semaglutide, 3 mg Once-a-week Administration Showed Improvement of Glycemic Control

Masazumi FUJIWARA

Department of Diabetology and Health Care Centre Administrator, Saijo Central Hospital

2型糖尿病の治療剤でインクレチン製剤のうち，DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）阻害剤が今日多用されている一方，GLP-1（glucagon-like peptide-1）作用薬は皮下注射製剤のため使用頻度は圧倒的に低いのが現状である。今回DPP-4阻害剤から経口GLP-1製剤セマグルチド3 mg週1回投与へ切り替え，良好な血糖管理を得た2症例を経験した。今後，両製剤の作用機序の差を考慮すると，皮膚症状等の副反応がより少ないことが期待できるセマグルチド3 mg週1回投与は，有効な選択肢となる可能性がある。

キーワード：2型糖尿病，経口GLP-1製剤，セマグルチド3 mg週1回投与，皮膚症状

診療と新薬 2021；58（10）：743-745

DPP-4阻害剤から経口GLP-1製剤セマグルチド3 mgの週1回投与へ切り替え良好な血糖管理を得た2型糖尿病の2症例

藤原正純

西条中央病院 糖尿病内科 健康管理センター長

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2021；58（10）：743-745

Two Cases of Type 2 Diabetes Switch from DPP-4 Inhibitor to Oral Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) Receptor Agonist, Semaglutide, 3 mg Once-a-week Administration Showed Improvement of Glycemic Control

Masazumi FUJIWARA

Department of Diabetology and Health Care Centre Administrator, Saijo Central Hospital

Lots of type 2 diabetes patients are prescribed DPP-4inhibitor in Japan. We experience 2 diabetes cases that switch from DPP-4 inhibitor to oral glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonist, Semaglutide, 3 mg once-a-week administration showed improvement of glycemic control. The DPP-4 inhibitor acts the elevations of intrinsic GLP-1, bradykinin and so on substrates and has variety dermal problems including bullous pemphigoid. Considering the difference in the mechanism of action of both drugs, once-weekly administration of Semaglutide 3 mg, which is expected to have fewer side reactions, may be an effective option.
COI (conflicts of interest) are none.

Key words: type 2 diabetes, glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists p.o., Semaglutide, 3 mg once a week administration, dermal problems

診療と新薬 2021；58（10）：743-745

DPP-4阻害剤から経口GLP-1製剤セマグルチド3 mgの週1回投与へ切り替え良好な血糖管理を得た2型糖尿病の2症例

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2021；58（10）：743-745

Two Cases of Type 2 Diabetes Switch from DPP-4 Inhibitor to Oral Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) Receptor Agonist, Semaglutide, 3 mg Once-a-week Administration Showed Improvement of Glycemic Control

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診療と新薬 2021；58（10）：747-756

硝酸塩による血流および冷え改善効果：無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験

金子剛 1），宮田晃史 2），上山永生 3）

1）日本臨床試験協会（JACTA），2）日本橋エムズクリニック，3）ゲンナイ製薬株式会社

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2021；58（10）：747-756

Takeshi KANEKO 1），Akinobu MIYATA 2），Hisao UEYAMA 3）

1）JACTA（Japan Clinical Trial Association），2）Nihonbashi M's Clinic，3）Gennai Seiyaku Co.,Ltd.

目的：冷えの傾向がある健康な日本人成人男女を対象に，硝酸塩を含有するレッドスピナッチ食品を継続摂取することによる冷え改善効果を検証することとした。
方法：試験品を12週間摂取する無作為化プラセボ対照並行群間比較試験を実施した。平常安静時の末梢血流量と，冷水負荷試験による皮膚表面回復温度をアウトカムとした。また，試験品の安全性についても評価した。
結果：介入群（RS群）23人，プラセボ群26人が試験を完遂し，解析対象不採用者はおらず，解析対象例数は49だった。RS群とプラセボ群を群間比較した結果，0～12週の末梢血流変化量に有意な差がみられた。また，冷水負荷試験の結果，12週後にRS群は冷水負荷時の皮膚表面温度がプラセボ群よりも有意に高く，AUC 0-5 m，AUC 5-10 mがプラセボ群と比較して有意に大きかった。また，血液検査と尿検査の結果，および試験期間中の日誌による評価からも，有害事象の発現はみられなかった。
まとめ：冷えの傾向がある健康な成人が硝酸塩を12週間摂取すると，末梢血流量が増加し，冷えた環境下における皮膚表面温度が上昇した。食品摂取による安全性も確認された。

Key Words：レッドスピナッチ（red spinach），硝酸塩（nitrate），冷え症（cold sensitivity），末梢血流（peripheral blood flow），曲線下面積；AUC（area under the curve；AUC）

診療と新薬 2021；58（10）：747-756

硝酸塩による血流および冷え改善効果：無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2021；58（10）：747-756

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診療と新薬 2021；58（10）：757-763

ビタミンやアミノ酸など41種の美容成分を配合したクレンジング剤の肌と毛穴の状態に対する効果

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2021；58（10）：757-763

Effect of Cosmetis Cleansing Containing 41 Kinds of Beauty Ingredients Such as Vitamins and Amino Acids on Skin Condition and Pore Condition

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