診療と新薬 2024；61（7）：401-419

疾患修飾薬未治療の多発性硬化症患者におけるフマル酸ジメチル（テクフィデラⓇ）の安全性と有効性：国内使用成績調査中間報告

大橋高志 1），中島一郎 2），深澤俊行 3），佐藤竜介 4），牧岡大器 4），土屋文 4），神田三智弘 4），佐藤弥生 4），齋田孝彦 5）

1）鎌ケ谷総合病院 脳神経内科，2）東北医科薬科大学医学部 脳神経内科学，3）医療法人セレスさっぽろ神経内科病院，4）バイオジェン・ジャパン株式会社，5）関西多発性硬化症センター/ 京都民医連中央病院

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2024；61（7）：401-419

背景：フマル酸ジメチル（DMF）は，本邦では2016 年に承認された経口の多発性硬化症（MS）治療薬であるが，治療歴のない日本人MS患者におけるDMFの臨床データは限られている。
目的：日本におけるDMFの使用実態下での安全性と有効性の調査を目的とした全例の使用成績調査から2022年3月時点でのデータを用いて，疾患修飾薬（DMD）未治療患者集団におけるDMF投与24カ月までの安全性（妊娠転帰含む）と有効性の中間解析結果を報告する。
方法：使用成績調査は本邦でDMFによる治療を受けた患者全例を対象とし，患者一人あたりの観察期間は2年間として実施中である。本解析では2017年2月の調査開始から2022年3月26日時点までのデータのうち，データ公表の同意が得られたDMD未治療患者のデータを解析，評価した。安全性評価項目は有害事象および重篤な有害事象，投与中止に至った有害事象，リンパ球数の平均値の推移とした。有効性評価項目はDMD未治療患者でかつ再発寛解型MS（relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS）を対象とし，年間再発率（ARR），投与開始後初回再発までの期間，再発が認められた患者の割合，Kurtzke総合障害度スケール（EDSS）スコアが改善，維持，増悪した患者の割合，EDSSスコアの推移，脳MRIによるガドリニウム（Gd）造影病巣の有無と病巣数の変化とした。有効性評価項目については，患者背景別およびベースライン時の疾患活動性別のサブグループ解析も実施した。妊娠の転帰はDMD前治療歴にかかわらず全安全性解析対象に対して行われた。
結果：安全性解析対象は1843例で，うち504例がDMD未治療患者であった。有効性解析対象は1829例で，うち495例がDMD未治療患者であった。DMD未治療患者の96.6％はRRMSであり，疾患活動性が軽度から中程度の患者であった。安全性解析対象のDMF平均の投与期間は524.7日であった。有害事象は334例（66.3％）で発現した。医薬品リスク管理計画書における安全性検討事項のうち，悪性腫瘍および進行性多巣性白質脳症については発現の報告がなかった。2例以上で報告された重篤な有害事象は53例（10.5％）で発現した。リンパ球数の平均値は期間を通して正常下限値（1000/mm3）以上で推移した。調査期間中に全安全性解析対象のうち46例が妊娠し，妊娠推定日が報告されている30例においてDMF中止・休薬までの期間の中央値（範囲）は46（28-272）日であり，妊娠推定日が不明の16例を含め，安全性について特筆すべき事象は報告されなかった。有効性解析対象は1829例で，うち495例がDMD未治療患者であった。DMD未治療患者の478例（96.6％）はRRMSであり，疾患活動性が軽度から中程度の患者であった。ARRは投与開始前1年間と比べて投与開始後1年目で80.1％，2年目で86.0％といずれも有意に減少した（ともにp＜0.0001）。EDSSスコアの平均値はいずれの集団でも24カ月までベースラインから維持されたまま推移した。DMF 投与開始後の脳Gd造影病巣数の平均値は，投与開始前より低下した。
結論：報告された安全性，有効性プロファイルは既報の全体集団と矛盾せず，新たな安全性の懸念は認められなかった。再発，身体障害およびMRI病巣の評価項目において実臨床下の有用性が示唆された。

キーワード：多発性硬化症，DMD 未治療，フマル酸ジメチル，テクフィデラ，PMS，妊娠，日本人

診療と新薬 2024；61（7）：401-419

疾患修飾薬未治療の多発性硬化症患者におけるフマル酸ジメチル（テクフィデラⓇ）の安全性と有効性：国内使用成績調査中間報告

大橋高志 1），中島一郎 2），深澤俊行 3），佐藤竜介 4），牧岡大器 4），土屋文 4），神田三智弘 4），佐藤弥生 4），齋田孝彦 5）

1）鎌ケ谷総合病院 脳神経内科，2）東北医科薬科大学医学部 脳神経内科学，3）医療法人セレスさっぽろ神経内科病院，4）バイオジェン・ジャパン株式会社，5）関西多発性硬化症センター/ 京都民医連中央病院

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2024；61（7）：401-419

Background: Dimethyl Fumarate (DMF) is an oral treatment for multiple sclerosis (MS) approved by the Japan regulatory authority in 2016, while clinical data on DMF in Japanese patients with previously untreated MS are limited.
Purpose: Based on data from an all-case post-marketing surveillance for the investigation of the safety and effectiveness of DMF in Japan as of March 2022, we report the interim analysis results of safety (including pregnancy outcomes) and Effectiveness of DMF up to 24 months after the initiation of treatment in the patient population previously untreated with a disease-modifying drug (DMD).
Methods: A post-marketing surveillance with observation over two years per patient has been ongoing in all patients treated with DMF in Japan. Among data obtained from the start of surveillance in February 2017 to March 26, 2022, data from patients previously untreated with DMD were analyzed and evaluated. Safety endpoints included adverse events and serious adverse events, adverse events leading to study drug discontinuation, and changes in mean lymphocyte counts. Effectiveness was evaluated in DMD untreated patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS), and effectiveness endpoints included annual relapse rate (ARR), the period from the initiation of treatment to the first relapse, ratio of patients whose condition relapsed, ratios of patients who improved, remained unchanged, and deteriorated on the Expanded Disability Status Scale of Kurtzke (EDSS), change in the EDSS score, presence/absence of gadolinium (Gd)-enhancing lesions by brain MRI and change in the number of lesion. Subgroup analyses by patient background and by disease activity at baseline were also performed for the effectiveness endpoints. Pregnancy outcomes were analyzed in the full safety analysis set, irrespective of the pre-treatment history of DMD.
Results: The safety analysis set consisted of 1,843 patients, including 504 patients previously untreated with DMD. The effectiveness analysis set consisted of 1,829 patients, including 495 patients previously untreated with DMD. Most (96.6%) DMD-naive patients had RRMS and had mild to moderate disease activity. The mean treatment period of DMF for the safety analysis set was 524.7 days. Adverse events were observed in 334 patients (66.3%). Among the safety specifications in the drug risk management plan, no malignant tumors and progressive multifocal leukoencephalopathy have been reported. Serious adverse events reported more than two cases were observed in 53 patients (10.5%). The ratio of patients whose lymphocyte count was equivalent to or higher than the lower limit of normal (1,000/mm3) ranged around 70%. A total of 46 patients in the safety analysis set became pregnant during the surveillance period. In 30 cases where the estimated date of pregnancy was reported, the median duration (range) until cessation or interruption of DMF was 46 (28-272) days. Including 16 cases for whom the estimated date of pregnancy was not reported, no notable events for safety were reported from the pregnancy cases. The effectiveness analysis included 1829 cases, of which 495 were DMD-untreated patients. Among them, 478 cases (96.6%) had RRMS, with disease activity ranging from mild to moderate. The ARR was significantly decreased to 80.1% in the first and to 86.0% in second years after the initiation of treatment (both p < 0.0001) as compared to the value for a year prior to the start of treatment. The mean EDSS score remained from baseline up to 24 months in all populations. The mean number of brain gadolinium (Gd)-enhancing lesions after the initiation of DMF administration was smaller than the value prior to the start of treatment.
Conclusion: Safety and effectiveness profile in the present report were not different from those previously reported in the whole population. Benefits of the drug in actual clinical setting were suggested by the endpoints of relapse, physical disability, and MRI lesions.

Key words: Multiple Sclerosis, Untreated with Disease-Modifying Drug, Dimethyl Fumarate, TecfideraⓇ, Post-Marketing Surveillance, Post-Marketing Surveillance, Pregnancy, Japanese

診療と新薬 2024；61（7）：401-419

疾患修飾薬未治療の多発性硬化症患者におけるフマル酸ジメチル（テクフィデラⓇ）の安全性と有効性：国内使用成績調査中間報告

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診療と新薬 2024；61（7）：421-436

ザクロ抽出発酵物（ウロリッチⓇ）摂取によるオートファジーに関連した有効性と体内動態の検証

卯川裕一 1），髙良毅 2），高沢謙二 3），石輪俊典 1）

1）株式会社ダイセル，2）医療法人社団盛心会 タカラクリニック，3）医療法人社団信濃会信濃坂クリニック

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2024；61（7）：421-436

Autophagy-Related Efficacy by Ingesting Fermented Pomegranate Extract（UrorichⓇ） and Verification of Pharmacokinetics

Yuichi UKAWA 1），Tsuyoshi TAKARA 2），Kenji TAKAZAWA 3），Shunsuke ISHIWA 1）

目的：ウロリチンは，ザクロやベリー類に含まれるエラグ酸の腸内代謝物であり，オートファジー増強効果が報告され注目を集めている成分である。今回，ザクロ抽出発酵物（ウロリチンA 10％含有）摂取時のオートファジーに関連した機能として肌や髪などの見た目に及ぼす影響を検討するために，ヒトを対象としたランダム化用量対照非盲検並行群間比較試験および体内動態試験を実施した。
方法：介入試験では，健常な日本人成人女性59名を対象に，ウロリチンAを10 mg/日または20 mg/日，12週間摂取させ，肌や髪の見た目などに関する客観的評価および主観的評価を実施した。体内動態試験では，40歳以上の日本人健康男女30 名を対象に，ウロリチンAを10mg/日，50 mg/日および250 mg/日，単回摂取した後に経時に採血し，ウロリチンA の血中濃度を測定した。
結果：介入試験では，肌の弾力やシミ，赤みが，シワグレードの結果よりシワが摂取前と比較して有意に改善し，サビンスケールの結果より毛髪の生え際の目立ち具合が有意に改善した。主観的項目として，毛髪の乾燥感および潤い感，ならびに活力やストレスなどが有意に改善された。体内動態試験では，250 mg摂取群で，摂取6時間後に血中濃度のピークを迎え，Cmaxは，10mg摂取群で0.60±1.12μM，50 mg摂取群で0.70±0.39μM，250 mg摂取群で1.70±0.68μMとなり，低用量でも一定の血中濃度を維持することが明らかとなった。
結論：ウロリチンA 10 mgおよび20 mgの摂取で肌や髪に関する項目に対し改善効果がみられた。また，ウロリチンA 10 mgの継続摂取で一定の血中濃度が維持され，血管内皮機能の改善が期待されること，また12週間の摂取での安全性が確認された。
【事前登録】UMIN-CTR：UMIN000048437，UMIN000042987

キーワード：ウロリチンA，オートファジー，肌と髪の機能，体内動態

診療と新薬 2024；61（7）：421-436

ザクロ抽出発酵物（ウロリッチⓇ）摂取によるオートファジーに関連した有効性と体内動態の検証

卯川裕一 1），髙良毅 2），高沢謙二 3），石輪俊典 1）

1）株式会社ダイセル，2）医療法人社団盛心会 タカラクリニック，3）医療法人社団信濃会信濃坂クリニック

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2024；61（7）：421-436

Autophagy-Related Efficacy by Ingesting Fermented Pomegranate Extract（UrorichⓇ） and Verification of Pharmacokinetics

Yuichi UKAWA 1），Tsuyoshi TAKARA 2），Kenji TAKAZAWA 3），Shunsuke ISHIWA 1）

Objectives: Urolithin A, an intestinal metabolite of ellagic acid contained in nuts, pomegranate and berries is a component that has been reported to have an autophagy-enhancing effect and is attracting attention. In this study, a randomized, dose-controlled, open-label parallel group study in humans was undertaken to examine the effects of ingesting fermented pomegranate extract (containing urolithin A 10％) on the condition of skin and hair as a function related to autophagy. Comparative studies and pharmacokinetic studies were also conducted.
Methods: In the intervention study, 59 healthy Japanese adult women took urolithin A at 10 mg/day or 20 mg/day for 12 weeks, and conducted objective and subjective evaluations of the appearance of their skin and hair. In the pharmacokinetics study, 30 healthy Japanese men and women aged 40 years or older took 10 mg/day, 50 mg/day, and 250 mg/day of urolithin A, recorded absorbance measurements over time.
Results: In the intervention trial, scores for the skin elasticity, age spots, and redness significantly improved compared to the baseline values based on the wrinkle grade results. Visibility of the hairline also significantly improved based on the Sabin scale results. As for subjective items, the feeling of dryness and moisture in the hair, as well as vitality and stress, were significantly improved. In the pharmacokinetics study, the blood concentration peaked 6 hours after intake in the 50 mg and 250 mg intake group, and Cmax was 0.60 ± 1.12 μM in the 10 mg intake group, 0.70 ± 0.39 μM in the 50 mg
intake group, and 1.70 ±0.68 in the 250 mg intake group. It became clear that a constant blood concentration was maintained even at low doses.
Conclusions: Intake of 10 mg and 20 mg of urolithin A had an improvement effect on skin and hair items. In addition, continuous intake of Urolithin A 10 mg maintained a certain blood level and was expected to improve vascular endothelial function, and it was confirmed that it was safe to take for 12 weeks.
Trial registration: UMIN-CTR: UMIN000048437, UMIN000042987

Key Words: Urolithin A, Autophagy, Skin and Hair Function, Pharmacokinetics

診療と新薬 2024；61（7）：421-436

ザクロ抽出発酵物（ウロリッチⓇ）摂取によるオートファジーに関連した有効性と体内動態の検証

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2024；61（7）：421-436

Autophagy-Related Efficacy by Ingesting Fermented Pomegranate Extract（UrorichⓇ） and Verification of Pharmacokinetics

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診療と新薬 2024；61（7）：437-447

ローヤルゼリーエキスおよびナイアシンアミドを配合した薬用化粧品の機能性評価検証試験

諏訪大介 1），藤倉千鶴 1），二階堂隆人 1），奥村暢章 1），八木政幸 1），大熊章郎 2），重松典宏 1）

1）株式会社山田養蜂場本社 R&D 本部 山田養蜂場グループ美容科学研究所，2）免疫分析研究センター株式会社

Shinryo to Shinyaku （Med Cons New-Remed）2024；61（7）：437-447

目的：保湿，美白，抗シワなどの効果が期待されるローヤルゼリーとナイアシンアミドを配合した薬用化粧品（以下RJ配合薬用化粧品）のローション，エッセンス，クリームの重ね付けによる肌への効果を検証するため，非盲検前後比較試験を行った。
方法：シワ，ハリ低下，たるみ，乾燥等の肌老化を感じている40歳以上70歳以下の健常な女性35人を対象に，試験品を1日2回（朝晩）12週間毎日顔に重ね付けさせた。測定前後で，角層水分量，経皮水分蒸散量，皮膚粘弾性，キメ・エイジング・シミ・美白値，頬のたるみの変位，およびVisual Analog Scale（以下VAS）による肌状態の主観評価を測定，評価した。
結果：試験品の重ね付けを12週間連用した結果，角層水分量と経表皮水分蒸散量が塗布前後で有意に改善された。また，VASにおいては16項目中14項目で有意な改善が確認された。
結論：RJ配合薬用化粧品のローション，エッセンス，クリームを重ね付けし，12週間連用することで，肌をストレスから保護する作用や肌老化の抑制作用による肌状態の改善が期待できる。

Key word：ローヤルゼリー，ナイアシンアミド，シワ，ハリ，たるみ，VECTRA，3D，10-ヒドロキシ-2-デセン酸，化粧品，幹細胞

診療と新薬 2024；61（7）：437-447

ローヤルゼリーエキスおよびナイアシンアミドを配合した薬用化粧品の機能性評価検証試験

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診療と新薬 2024；61（7）：448-449

「リドマスターS」の水虫治療における有効性について

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